Centrat ja plenament en la recerca, després d’haver renunciat al seu càrrec com a director científic de l’Institut d’Investigació contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), l’investigador Manel Esteller, professor d’ICREA i Catedràtic de Genètica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona, continua amb els ulls posats en els mecanismes i factors que originen malalties com el càncer. Ho fa al capdavant del Grup d’Investigació Epigenètica de l’IJC.
Entrevista publicada originalment pel Diari de la Sanitat.
La genètica i l’epigenètica no són res l’una sense l’altra. Com les presentem?
Totes les cèl·lules del cos humà tenen la mateixa genètica, però fan coses diferents. És l’epigenètica la que permet que l’ull interpreti els fotons per a reproduir les imatges i que una cèl·lula de la sang porti l’hemoglobina. L’epigenètica determina qui fa què, perquè la genètica és la mateixa. Si la genètica és l’abecedari, l’epigenètica seria com la gramàtica o l’ortografia, o sigui que és molt important per a funcionar. Sense epigenètica, estaríem morts. Per exemple, hi ha alguns nens que neixen amb una mutació en els gens epigenètics i normalment moren ja durant l’embaràs, o en les primeres setmanes o mesos, perquè no poden funcionar. El problema és que l’epigenètica s’altera en algunes malalties. I on més s’ha estudiat això ha estat en el càncer.
Què es veu en un càncer?
Hi ha uns gens que porten cèl·lules que reprimeixen el creixement, eviten que la cèl·lula tumoral proliferi, però el gen cancerós se’ls carrega, els inactiva per l’epigenètica, com si fos un senyal de trànsit d’STOP que bloqueja la seva expressió. Aquests gens que haurien de reprimir no ho fan i la cèl·lula es multiplica, no té cap fre i comença a proliferar, a dividir-se, a escapar-se des d’on ha nascut i anar-se’n fins a un lloc llunyà -metàstasi-, aquesta és la part dolenta quan s’altera l’epigenètica. I de la mateixa manera que s’altera en el càncer, s’altera també en altres malalties que s’estan estudiant fa anys, en demències, malalties cardiovasculars, malalties autoimmunes… En aquestes últimes, el propi cos reconeix una part com si no fos aliena, i això passa perquè l’epigenètica és errònia i el gen s’expressa on no hauria d’expressar-se. I el sistema immune l’ataca. Això passa, per exemple, amb el lupus i en altres malalties.
De fet, en investigació hi ha molts vasos comunicants. Estudiant el càncer afavoriu la recerca en malalties minoritàries.
Completament. Nosaltres, per exemple, en càncer vam ajudar a trobar que una forma de reprimir aquests gens del càncer era perquè s’unia a una proteïna, aquesta proteïna ajuda el càncer a créixer. Però al mateix temps vam trobar que aquesta proteïna estava mutada en una altra malaltia rara, que és la síndrome de Rett, que és la segona causa de retard mental en dones, després de la síndrome de Down. I aquesta proteïna està alterada i nosaltres fa anys que estudiem per saber què està passant amb aquestes nenes, perquè en nens la vida ja no és viable, no neixen, però les nenes expressen proteïnes en el cervell que no toca. I les expressen perquè tenen l’epigenètica errònia. Aleshores, veus els vasos comunicants entre càncer i malalties rares, i entre càncer i envelliment, perquè càncer i envelliment són dues cares de la mateixa moneda. L’envelliment és tenir molts anys i el càncer són cèl·lules molt joves. Això en el 80 o 90% dels càncers. Després hi ha els càncers pediàtrics, que són tumors molt diferents de la resta.
La reeducació dels gens és en les vostres mans, i una gran esperança.
Sí, l’epigenètica ha tingut dues aplicacions clares, a part de comprendre la malaltia. Una ha estat com a biomarcador del comportament dels tumors. És a dir, si tens aquesta epigenètica alterada, aquest tumor serà més agressiu, o serà sensible a aquest fàrmac. Tot això són biomarcadors. Però a part, si està alterat el gen, podem actuar per a reeducar l’epigenètica? I avui dia ja hi ha nou fàrmacs aprovats que són fàrmacs epigenètics que el que fan és reprogramar les cèl·lules perquè recordin quina era la seva funció normal. Per exemple, la funció normal d’una cèl·lula de la sang és defensar-nos d’agressions, així funciona el sistema immune, defensar-nos. La seva funció no és créixer molt i fer una leucèmia, només créixer quan toca, quan ens hagi de defensar d’un bacteri o d’un virus, el que toqui. Aquests fàrmacs nous el que fan és retornar la memòria epigenètica i s’usen molt en el context de leucèmies, limfomes, sarcomes, aquest tipus de tumors.
Els investigadors de Catalunya han contribuït a arribar a tenir aquests fàrmacs?
Sí, el nostre laboratori d’epigenètica del càncer va ser un dels primers laboratoris que, de forma preclínica, va dissenyar aquests fàrmacs. Hi va contribuir perquè ja portem molts anys, més de vint-i-sis estudiant el càncer, primer als Estats Units, després a Madrid i ara a Barcelona. A Catalunya hi ha molt bona investigació bàsica, faltaria una mica més d’investigació translacional, intentar omplir aquest forat entre la bàsica i la clínica. Nosaltres estem en aquest territori intermedi de la recerca translacional.
Convindrien més equips ‘pont’ a prop dels hospitals?
Jo crec que convindria primer de tot que hi hagués més finançament per a la recerca. Això completaria de sobres. El nostre pressupost per a la recerca és ínfim comparat amb el d’altres indrets, i això que Catalunya és una relativa excepció respecte a altres comunitats, i és una excepció perquè hi ha hagut apostes polítiques transversals i perquè tenim bona formació universitària.
Sabem que molts investigadors catalans han de marxar fora per manca de recursos aquí. Però aquí hi ha molts estrangers investigant, que no deuen haver vingut per un sou baix. En la majoria d’equips només se sent parlar anglès.
L’anglès és la nostra eina de treball en la recerca que fem al dia a dia, és el llenguatge amb el qual els descobriments arriben a altra gent. Quan descobrim alguna cosa a Barcelona i es comunica a la gent del Memorial de Nova York, per exemple, es comunica en anglès. I és el llenguatge que tots els científics, amb independència de les nostres nacionalitats, hem usat; és l’acord, és el llatí modern de la ciència. I hem estat capaços de portar certa gent al nostre país, però evidentment hi ha molt talent que ha hagut de marxar i que haurà de marxar. Sobretot perquè no hi ha una aposta continua i decidida, perquè els mitjans són menors. Si has de lluitar aquí per aconseguir cinc mil euros per fer recerca, és millor que vagis a Boston per lluitar per mig milió d’euros, amb el mateix esforç. Això és el que pot marcar la diferència en intentar fer una millor recerca. Avui les tècniques en biomedicina són molt cares, i cada cop usem més bioinformàtics i els seus sous són més grans que el d’un biòleg típic de proveta; a més, els informàtics, si guanyen més diners, se n’aniran a fer criptomonedes a un lloc on els paguin més. A menys que tinguin un esperit, que té molta gent del laboratori, per contribuir a curar les malalties.
Els que venen aquí a treballar estan més ben preparats?
Efectivament, això és com en el món del futbol, com en el Barça, tu has de tenir una bona pedrera de jugadors com a base i després tenir tres o quatre molt bons, gent de fora que pugin el nivell també. El mateix nosaltres, hem d’intentar agafar els millors que puguem a casa nostra, però també és molt important formar-nos fora, perquè sense una formació a fora és molt complicat excel·lir. Jo sempre recomano que no sigui que et forcin a marxar fora, sinó que sigui una forma de complementar la teva formació. Això és molt important.
La mirada de la inversió a curt termini, lligada als mandats dels polítics, no afavoreix gens enfortir la recerca.
Això ho tenen molt clar en altres països, que la recerca és una cosa bastant blanca, neutra, tots els partits li poden donar suport. I, si tu mires els pressupostos generals de l’Estat, la recerca és una ínfima part, no és res. Fa anys que els científics reclamen el 2%, però és que no són els científics els qui ho han de reclamar, és la societat, els advocats, altra gent, perquè això no és res, és una partida mínima i sí que dona bona imatge i acaba essent útil per a la gent, sobretot per tenir més salut durant més temps. Cada cop vivim més anys, però no volem una població malalta durant els últims deu anys.
Costa molt social i políticament veure el retorn de la inversió en recerca.
El retorn de la recerca és molt important, perquè nosaltres pensem que només crea experiments, però també crea moltíssim treball. Hi ha molta gent que depèn de la recerca, no només investigadors, hi ha gestors i és una àrea econòmicament molt important. Hi ha països que ho han entès; per exemple, Suïssa és un país que inverteix molt en recerca, i a Noruega, Suècia, Holanda, la recerca és un actiu econòmic per aquells països.
També és un element de prevenció.
És que a vegades es pensa a molt poc termini. Dins de la gestió es pensa no fer una despesa de dos mil euros, però si es fes, estalviaríem a la llarga vint mil euros. És important determinar qui ha de rebre cada prova mèdica, i això té a veure en la inversió inicial en proves.
Déu n’hi do tot el que s’avança a Catalunya, tot i les limitacions pressupostàries per a recerca.
La gent és molt imaginativa amb els pocs recursos que té. Perquè el nivell que tenim a Catalunya és molt alt. Si mirem tots els estudis de biogenòmica que s’estan fent en molts hospitals, i en el nostre institut, han contribuït moltíssim a l’avenç de la ciència, estudis de genòmica i d’epigenòmica. Si mires els assajos clínics en oncologia, aquí tenim alguns dels millors centres on es fan. L’Hospital de Vall d’Hebron és un dels centres top mundial en els assajos clínics més innovadors, per exemple, amb el Dr. Josep Tabernero i el seu equip. El nivell que hi ha és molt elevat, malgrat els pocs recursos.
Està en perill tot el que s’ha aconseguit si els recursos no augmenten?
Sempre està en perill una cosa que no creix, que es queda com està, acaba morint. Si deixes un menjar al congelador durant cent anys, no cal que te’l mengis. El fet que els pressupostos estiguin congelats no és bo, perquè no pots competir. El preu de les coses puja, el preu dels reactius, dels salaris…
Iniciatives com La Marató ajuden, però.
Sí, aquí hi ha iniciatives molt bones, com La Marató, però són molt puntuals; és com posar tirites a les ferides. Jo crec que tots hi hem de posar. L’Estat ha d’ajudar en tot el que pugui, però també el que ha de fer l’Estat és ajudar al patrocini privat, i tenir tots menys por a l’aliança amb el món privat. Jo soc un gran defensor del partenariat públicoprivat, un clar defensor, entenent perfectament els defectes de l’un i de l’altre. El públic és la burocràcia i el privat pot tenir altres interessos, però comptar amb el privat és l’única forma que tenim perquè, per exemple, quan fas un descobriment acadèmic, l’única forma que arribi a un pacient és mitjançant una aliança amb una empresa privada. Si no, no pot arribar, perquè nosaltres no tenim coneixements ni de màrqueting, ni de com posar-ho en una caixa, ni de com aprovar-ho les autoritats sanitàries; per tant, hi ha d’haver claríssimament una aliança amb el món privat, que s’hauria d’estimular i ser ben vista per tothom.
Creu que la llei del mecenatge ajudarà?
Sí, arriba tard, però ajudarà una mica. En tot cas qualsevol llei que faci que l’ajuda a la recerca que desgravi, benvinguda sigui. Fiquem els diners en recerca i no als toros.
Que estigui en les mans de cadascú, quins són els principals elements per arribar a la vellesa el més saludablement possible com va ser el cas de Maria Branyas?
El consum de tòxics és el gran enemic de la salut. El principal, reconegut per l’OMS, és el tabac, una substància, una droga altament addictiva, que s’associa al càncer de pulmó, però també a moltes altres malalties. El 90% dels càncers de pulmó es dona en fumadors. Això no vol dir que el 90% dels fumadors tinguin càncer de pulmó. Però poden tenir malalties que donen molt baixa qualitat de vida, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (EPOC). Poden patir càncer de cap, boca, gola…, i de bufeta, perquè és per on s’elimina el tòxic. Haver prohibit fumar als espais públics ha ajudat moltíssim. Però hi ha dades que hem de saber. Des de que la dona es va incorporar al consum del tabac, han augmentat els càncers de pulmó en dones. I aquest càncer mata més que el de mama. L’alcohol, encara que és una droga socialment acceptada i més legal, és un tòxic que afecta el fetge i causa trastorns cognitius. Ho hem vist bé en nens adoptats amb síndrome d’alcoholisme fetal, que no s’adapten a l’escola.
Com afecten els tòxics el nostre funcionament, per tant, la nostra epigenètica?
Radiacions, metalls petits, tabac, alcohol, són tòxics que, si el consum o contacte perdura molt en el temps, primer afecten les funcions -l’epigenètica-, però després arriben a canviar la genètica, introdueixen mutacions, trenquen cromosomes.
Hi ha encara molt de glamour en certes drogues. Al teu llibre Aposta per la salut! (Pòrtic), parles de les drogues sense obviar la delinqüència que el consum i tràfic generen. Però es troba a faltar el missatge del seu terrible impacte en la salut.
Sí, això jo ara ho veig molt als Estats Units i l’aprovat ús del cànnabis de forma general. Tota Nova York fa olor de cànnabis, i això està afectant molt la gent jove. Veus molta gent jove que està donant voltes sense saber què fer i també està passant allà amb el Fentanyl, aquest opiaci està fent que tota una generació pugui perdre’s. Aleshores, s’ha d’anar molt amb compte en la introducció de les drogues. En la nostra societat, l’ús de benzodiazepines –hi ha molta gent que les pren en excés per a dormir– està causant molts problemes, sense entrar en les drogues recreatives. Hi ha fàrmacs que s’han usat per a coses excessives, com les benzodiazepines.
La intel·ligència artificial, que ja s’està popularitzant entre tots i que ja veiem que pot ser un arma de doble ús, al laboratori ja fa temps que us acompanya, oi?
Totes les eines humanes, tots els descobriments es basen en mal o bon ús. Si recordem la pel·lícula Openheimer (Christopher Nola), penses que l’energia atòmica té un bon ús, que és produir energia, però també un mal ús, que és produir bombes. Els científics poden donar consells perquè ells fan les descobertes, però el bon ús o el mal ús, el determina la societat. La intel·ligència artificial té moltíssimes coses bones. Nosaltres l’apliquem abans que fos popular. I és una forma d’integrar totes les dades de la genòmica. L’ADN humà té uns 600 milions de punts d’informació, per cèl·lula. Evidentment, l’ull humà tot això no ho pot veure ni interpretar. Ho ha de fer una màquina i aleshores tu ho supervises, però els càlculs els fa la màquina. I això és el que fem al laboratori. Tenim un tumor i estudiem les alteracions genòmiques que presenta globalment aquest conjunt, i a la màquina li dius: hi ha aquestes alteracions. I li demanes que trobi una característica que indiqui quines alteracions responen a un fàrmac i quines no. Això s’està usant molt sobretot per a buscar i analitzar informació. I això és cada cop més important, perquè cada cop fem més recerca de cèl·lula única. Vol dir que veiem una cèl·lula entre milions de cèl·lules; per tant, aquí encara la complexitat és més gran, perquè s’ha de separar cada cèl·lula, etc. És una eina indispensable avui dia, en biomedicina i per a tota la recerca. En la predicció del temps, també.
El mes de maig d’enguany, Manel Esteller va ser elegit millor investigador del camp de la genètica a Espanya en l’edició 2024 del rànquing de millors científics de Research.com, una plataforma acadèmica líder en el món de la recerca. L’investigador de Sant Boi de Llobregat també va obtenir la posició 37 entre els 4.000 millors científics del món que estudien la genètica humana.
Article publicat originalment pel Diari de la Sanitat.